El Teatro Lope de Vega se encuentra en la manzana que ocupa los números 53, 55, 57 y 59 de la Gran Vía, situada entre esta, la calle de San Bernardo y la calle de Isabel la Católica, que ocupa el solar de la desaparecida Casa Profesa de los jesuitas, incendiada en 1931. El solar fue adquirido en 1944 por la Compañía Inmobiliaria Metropolitana (una de las empresas del grupo que luego sería conocido como Metrovacesa). La manzana fue edificada en sólo cuatro años: Edificio Lope de Vega, entre 1945 y 1949, con la dirección de Joaquín Otamendi y Julián Otamendi. Albergaba un gran centro comercial subterráneo, Los Sótanos; el hotel Lope de Vega y un teatro de igual nombre.
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